胚胎发育之那些过早凋零的生命

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体外受精培养的哺乳类早期胚胎（包括人类）在体外发育过程中，部分胚胎会停滞在某个特定发育时期，不能继续发育下去，这种现象称为发育阻滞。胚胎发育阻滞意味着生命的终止符。

体外受精培养的哺乳类早期胚胎（包括人类）在体外发育过程中，部分胚胎会停滞在某个特定发育时期，不能继续发育下去，这种现象称为发育阻滞。胚胎发育阻滞意味着生命的终止符。

那些过早凋零的生命

100多年来，人们不断地研究哺乳动物胚胎体外发育的规律和技术，直到1978年人类的“试管婴儿”才诞生。人们就可以在体外观察到人类胚胎是怎样发育的。我们一般在做试管婴儿时，取到8~10个卵子，其中约70%~80%正常受精，但其中只有80%发育到8细胞阶段（受精第3天），然后其中的50%~60%发育到囊胚，而那40%~50%的胚胎就发育停止了，我们称为胚胎发育阻滞。

早期胚胎发育阻滞的发生时期因种属不同而异。如小鼠和大鼠发育阻滞常发生在2细胞期，猪发生在4细胞期，牛羊发生在8~16细胞期，兔发生在更后期的桑堪胚时期。人类发生在4~8细胞期。这是因为胚胎发育的基因不工作了。

多数胚胎发育初期由卵子来源的母源因子调控，也就是来自妈妈的支持，与胚胎自己的基因组活动无关，到了一定的胚胎阶段，妈妈就要放手了，胚胎自己得要独立发育。在小鼠大鼠、猪和羊等动物胚胎的体外实验发现，发育阻滞多出现在自己胚胎基因组激活的这段时间范围内，表明该段时间胚胎对于外界环境因素非常敏感。

左图：人类2细胞胚胎；右图：人类4细胞胚胎

人类早期胚胎的最初两次细胞分裂也是利用母源因子进行调控，胚胎基因组激活一般认为起始于4~8细胞期。这段时间范围内，母源基因mRNA逐步失活或降解，进而需要胚胎基因组激活，以替代母源基因的减少。人胚胎发育阻滞常发生在此阶段，即第二、三次细胞分裂（4~8细胞期），这个时期与前述的小鼠、猪、羊等胚胎发生发育阻滞的时间性质一致，虽然所处的细胞周期不完全相同。

胚胎阻滞与有害自由基

为明确胚胎体外发育阻滞的机制，人们不断地从胚胎内部以及外界环境中寻找原因。研究发现，阻滞胚胎中含有较多的氧化物，包括过氧化氢以及其它自由基（例如过氧化物阴离子和氢氧根离子）。检测小鼠卵母细胞以及早期胚胎中H202含量，发现随着体外培养时间增加，胚胎中H202水平上升，以后居高不下，胚胎细胞内H202水平的上升几乎都发生在第二次细胞分裂后期，也就是胚胎基因组激活的时期。因此，认为发育阻滞可能与源自H202的有害自由基含量上升有关。

过氧化氢H202键型

多种动物早期胚胎常常不能清除体外培养过程中累积的活性氧，包括人类胚胎，部分孱弱的胚胎，可能缺乏过氧化物歧化酶、过氧化氢酶或者谷胧甘肤过氧化物酶/还原酶等保护细胞的酶。另外，着床前胚胎在体外发育时对氧浓度敏感，非生理的高氧与培养基成分或细胞作用，能导致次黄嚎吟、邻苯二酚胺、硫醇类以及叮吮黄等有害物质的生成。部分胚胎内部的H202含量失控，可通过对类脂物和蛋白质的过度过氧化反应而危害细胞，导致发育阻断/阻滞。

胚胎发育阻滞怎么破？

利用子宫内膜上皮细胞、输卵管上皮细胞和成纤维细胞等作为体外培养的“饲养”层，与早期胚胎共培养，可以在不同程度上使早期胚胎突破发育阻滞。这些“饲养层细胞”能促进部分胚胎的发育，其作用机制目前还不十分清楚。有人认为，它们能清除培养基中对早期胚胎发育有害的物质，如次黄嘌呤、葡萄糖、微量金属离子以及氧等相当于胚胎的“空气净化器”。或者，这些“饲养”层细胞通过旁分泌的能促进胚胎发育的有关“因子”，称其为“胚胎营养因子”。

最近，研究又发现在体外培养的着床前胚胎之间，存在一种协同作用，由它们自己释放的特殊因子作为这种协同作用的媒介，对于早期胚胎自身的发育和生长具有十分重要的意义。如，将单个胚胎（“独养”）和多枚胚胎（“群养”）分别培养在液滴中，后者发育至囊胚的比率以及每个囊胚的细胞数都要高于前者。研究者认为，这种源自胚胎自分泌或旁分泌的特殊因子，参与调控着床前胚胎正常发育以及囊胚正常形成，以保证胚胎实现正常的着床过程。

如何减少生命过早凋零？